С середины XVIII и до начала XX в. в качестве хладагентов для холодильных систем применяли различные вещества: воду, диэтиловый и метиловый эфиры, аммиак, диоксид углерода, сернистый ангидрид, метилхлорид и др. Первым хладагентом стала вода - в 1755 г. ее использовали в этом качестве в лабораторной установке, которую создал Вильям Галлен. Позднее, в 1834., Якоб Перкинс изготовил компрессионную машину, работавшую на диэтиловом эфире, а в 1844 г. Джон Горри - машину со сжатием и расширением воздуха. В 1859 г. Фердинанд Карре создал абсорбционную холодильную машину, работавшую на аммиаке, а четыре года спустя Чарлз Теллер испытал компрессор, работавший на метиловом эфире.
В связи с активной организацией в США серийного производства бытовых холодильников, в качестве хладагентов до конца 20-х годов XX в. Широко использовали сернистый ангидрид и аммиак. После выпуска в 1930 г. компанией "Кинетик Кемикалз Инк" (США) первых партий дихлордифторметана, относящегося к группе хлорфторуглеродов (ХФУ), и организации его промышленного производства в 1932 г. многие рабочие вещества, кроме аммиака, почти полностью исчезли с рынка хладагентов. Эта же компания ввела в обращение торговое наименование фреон R-12. Обозначение хладагента буквой R, также как и наименование фреон, стало общепринятым.

В середине 30-х годов было налажено производство в промышленных масштабах хладагентов R11, R113 и R114. Хладагент R11 в дальнейшем начали широко применять в системах кондиционирования воздуха. С 1935 г. был организован выпуск хладагента R22, относящегося к группе гидрохлорфторуглеродов (ГХФУ). Применяли R22 в низкотемпературных холодильных установках. В 1952 г. был получен хладагент R502, заменивший R22 в низкотемпературных холодильных установках, что позволило снизить температуру нагнетания в компрессорах, характерную для R22. Для получения очень низких температур затем были разработаны хладагенты R13, R503 и R13B1.

Начиная с 60-х годов хладагенты R22 и R502 стали одними из основных хладагентов в промышленных и торговых средне- и низкотемпературных холодильных установках, кондиционерах и тепловых насосах.

Для замены R12 с начала 90-х годов основными мировыми производителями химической продукции были разработаны и выпускаются однокомпонентный озонобезопасный хладагент R134a и альтернативные сервисные (переходные) смеси (R401A и др.)